Историја на хемофилија

Прекумерното или абнормално крварење за прв пат се споменува во 2-от век од нашата ера во Вавилонскиот Талмуд, во кој се велело дека машките деца не треба да бидат обрежани ако нивните двајца браќа умреле после обрежувањето.

Абулказис - истакнат арапски лекар и хирург кој живеел во 10 век, опишал семејство во кое мажите починале од крварење по лесни повреди.

Џон Конрад Ото, лекар од Филаделфија, во 1803 година објавил статија во која ги опишува нарушувањата на крварење, што се јавуваат првенствено кај мажите, кои се наследни и кои доведуваат до предвремена смрт.

Во 1828 година Фридрих Хопф, студент на Универзитетот во Цирих и неговиот професор, д-р Шонлејн го вовеле службеното име „хеморагија“ за нарушување на хемостазата, кое подоцна било преименувано во „хемофилија“.

Хемофилијата честопати се нарекува и кралска болест. Кралицата Викторија, која управувала со Англија од 1837 до 1901 година, го носела генот за хемофилија Б. Нејзиниот осми син, Леополд, имал хемофилија Б и починал на 31 годишна возраст од крварење во мозокот. Двете ќерки на кралицата Викторија, Алис и Беатрис исто така биле носители на хемофилија Б и болеста ја пренеле на шпанските, германските и руските кралски семејства. Александра, ќерка на Алис, била носителка на хемофилија Б и се омажила за рускиот цар Никола Романов. Нивниот син, императорот Алексис имал хемофилија Б. Неговите повторувачки епизоди на крварење биле причина за големо влијание од страна на ексцентричниот свештеник Распутин врз руската династија. Викторија Евгенија, ќерка на Беатрис, станала кралица на Шпанија и нејзините два сина, Алфонсо и Гонзало ја наследиле хемофилијата Б.

Во тек на првите 4 децении на 20 век, квалитетот на живот на лицата со хемофилија бил скоро мизерен. Повеќето од нив станувале инвалиди пред 20-та година, нивниот животен век бил 27 години, а најчесто починувале од крварење во витални органи.

До 1937 година, се сметало дека хемофилијата е предизвикана од кревки крвни садови или дефект на тромбоцитите. Таа година, двајца лекари од Харвард, Артур Патек и Тејлор откриле дека може да се отстрани проблемот со згрутчување на крвта со додавање на супстанција извлечена од плазмата, која ја нарекоа анти-хемолифичен глобулин.

Во 1947 година, Алфредо Павлоски, доктор во Буенос Аирес, Аргентина покажал дека крвта на едно лице со хемофилија може да помогне во запирање на крварењето на друго лице со хемофилија и обратно. Во суштина тој наишол на две лица со хемофилија, на кои им недостасувале различни фактори на коагулација, фактор VIII и фактор IX. Ова довело до признавање на два вида на хемофилија, хемофилија А и хемофилија Б во 1952 година, како две различни состојби.

Во 1950-тите и раните 60-ти години, лицата со хемофилија можеле да се лекуваат само со примање на целосна крв или свежа плазма. За жал, овие крвни производи не содржат доволно фактор VIII или фактор IX кое би довело до прекин на тешко крварење. Поради тоа, лицата со тешка хемофилија умирале уште за време на детството или раната адолесценција, поради крварења после операција или повреда на витални органи.

Светската федерација на хемофилија (анг. World Haemophilia Federation, WFH), меѓународна непрофитна организација, е основана во 1963 година. Френк Шнабел е основач на Светската федерација за хемофилија. Таа денес е глобална мрежа на пациентски организации од 140 земји и има официјално признание од Светската здравствена организација.

1964 година, Роберт Мекфарлејн, британски хематолог, во списанието „Nature“ во својот научен труд детално го опишува процесот на згрутчување на крвта. Интеракцијата на различни фактори во згрутчувањето на крвта беше наречена „каскада на коагулација“, сега наречена каскада на згрутчување.

Во 1965 година, д-р Џудит Грахам Пол, истражувач од Stanford University, открил дека криопреципитираната плазма содржи големи количини на фактор VIII. Овој пронајдок доведува до голема промена во третманот на хемофилијата кој понатаму овозможил да се администрира доволно фактор VIII во релативно мали количини за контрола на тешко крварење, и овозможило да се извршуваат хируршки процедури кај лицата со хемофилија.

Во 1970-тите започна модерниот третман на хемофилија кога хуманите лиофилизирани концентрати кои содржат фактор VIII и фактор IX станаа широко достапни. Оваа иновација го револуционизираше третманот на хемофилија, бидејќи овие концентрати можат лесно да се складираат, дозволувајќи им на лицата со хемофилија администрација во домашни услови. Ова доведе до рана контрола на крварењето и намалување на мускулно-скелетните оштетувања и значајно ја намали потребата од хоспитализација, што на крајот резултираше со значително подобрување на квалитетот на живот и животниот век на лицата со хемофилија.

Во истиот период, проф. д-р Инга Мари Нилсон и Аке Ахлберг од Малме, Шведска, предложиле редовна администрација на фактор VIII како примарна профилакса на хемофилија А, наместо периодични администрации, со цел превенција на честите крваречки епизоди и дополнително намалување на влијанието на болеста врз зглобовите. Откривањето на desmopresin во 1977 година обезбедува нов, евтин и безбеден начин за лекување на лицата со лесна хемофилија, намалувајќи ја употребата на производи базирани на плазма.

Пред 1985 година, концентратите на коагулационите фактори биле произведувани од доброволни донации на крв, а ова производство не вклучувало инактивација на вируси, предизвикувајќи голем дел од овие производи да бидат заразени со ХИВ и вирусот на хепатитис Б и Ц, и илјадници заразени лица со хемофилија починале од овие вируси во осумдесеттите и 1990-тите. Воведувањето на методите за вирусна деактивација при производство на плазма деривираните фактори за коагулација, како и новите методи за скрининг на вируси кај крводарителите, ја подобрила безбедноста на факторите за коагулација добиени од плазмата, во таква мерка што во последните 25 години не е пријавено пренесување на ХИВ или хепатитис Б, Ц преку овие производи.

Почнувајќи од 1989 година, секоја година на 17. април, на роденденот на Френк Шнабел, се одбележува Светскиот ден на хемофилија. Тоа е денот кога целата заедница на хемофиличари се собира заедно за да ги прослави континуираните достигнувања во лекувањето, а истовремено да ја подигне свеста и да го зголеми разбирањето и вниманието за прашања поврзани со соодветна грижа за пошироката јавност.

Успешното клонирање на гените на факторот VIII во 1984 година било голем успех, овозможувајќи производство на рекомбинантен хуман фактор VIII. Две фармацевтски компании регистрирале рекомбинантен фактор VIII во 1992 година за третман на хемофилија А.

Во 1995 година, профилаксата, како превентивен режим на третман кој се изведува 2-3 пати неделно кај деца со хемофилија, станала почесто применлива. Од воведувањето на профилаксата, повеќето деца во развиениот свет живеат со помалку болка, без ортопедско оштетување поврзано со хронично крварење. Како резултат на ова, повеќето деца родени со хемофилија во САД денес можат да очекуваат долг, здрав и активен живот.

Сепак, некои деца развивалеантитела, кон егзогено администрираниот фактор за коагулација. Развојот на премостувачки агенси (анг. bypassing agents) во 1997 година им понуди на овие пациенти алтернативен производ за да се запре крварењето и оштетувањето на зглобовите.

Рекомбинантниот фактор IX станал комерцијално достапен во 1998 година. Во 2000-тите години, коагулационите фактори со продолжен полуживот на елиминација станале достапни за третман на хемофилијата. Новите производи со подолг полуживот ветуваат дека ќе ги намалат редовните стапки на интравенска инфузија од 2-3 пати неделно на еднаш неделно или дури и помалку.

Во 2013 година, три одделни испитувања за генска терапија започнаа да се спроведуваат во неколку земји. Тие ја тестираат употреба на вируси како вектор или носители за да ги испорачаат гените на факторот IX во црниот дроб на пациентите, лекувајќи ја нивната хемофилија. Бидејќи генот за факторот VIII е поголем и покомплициран за употреба, клиничките испитувања со генска терапија започнуваат подоцна кај лицата со хемофилија А.

Во ноември 2017 година, првото хуманизирано биспецифично моноклонално антитело беше одобрено од страна на Администрација за храна и лекови во САД за третман на хемофилија А кај лица со хемофилија А и инхибитори на факторот VIII. Наредната година, 2018, беше одобрено и за третман на хемофилија А и кај оние лица кои немаат инхибитори.

Користена литература:

1. Franchini M, Mannucci PM. The History of Hemophilia. Semin Thromb Hemost 2014;40:571–576.

2. Otto JC. An account of an hemorrhagic disposition existing in certain families. Clin Orthop Relat Res 1996;(328):4–6.

3. Hopff F. Ueber die Hämophilie oder die erbliche Anlage zu tödtlichen Blutungen. Inaugural-Abhandlung. Würzburg: CW Becker; 1828.

4. Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL,Moliaka YK. Genotype analysis identifies the cause of the “royal disease”. Science 2009;326(5954):817.

5. Ingram GIC. The history of haemophilia. J Clin Pathol 1976;29(6): 469–479.

6. Stevens RF. The history of haemophilia in the royal families of Europe. Br J Haematol 1999;105(1):25–32.

7. Jones PK, Ratnoff OD. The changing prognosis of classic hemophilia (factor VIII deficiency). Ann Intern Med 1991; 114: 641–8.

8. Patek AJ, Taylor FHL. The blood in hemophilia. Science 1936; 84:271–272.

9. Pavlovsky A. Contribution to the pathogenesis of hemophilia. Blood 1947;2(2):185–191.

10. Biggs R, Douglas AS, MacFarlane RG, Dacie JV, PitneyWR, Merskey. Christmas disease: a condition previously mistaken for haemophilia. Br J Haematol 1952;2(4799):1378–1382.

11. Hynes HE, Owen CA Jr, Bowie EJW, Thompson JH Jr. Development of the present concept of hemophilia. Mayo Clin Proc 1969;44(3): 193–206.

12. Mannucci PM. Back to the future: a recent history of haemophilia treatment. Haemophilia 2008;14 (Suppl 3):10–18.

13. Pool JG, Shannon AE. Production of high-potency concentrates of antihemophilic globulin in a closed-bag system. N Engl J Med 1965;273(27):1443–1447.

14. Mannucci PM. Hemophilia: treatment options in the twenty-first century. J Thromb Haemost 2003;1(7):1349–1355.

15. Nilsson IM. Experience with prophylaxis in Sweden. Semin Hematol 1993;30(3, Suppl 2):16–19.

16. Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti FI, Capitanio A. 1-Deamino-8-darginine vasopressin: a new pharmacological approach to the management of haemophilia and von Willebrands’ diseases. Lancet 1977;1(8017):869–872.

17. Mannucci PM. Hemophilia and related bleeding disorders: a story of dismay and success. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2002:1–9.

18. Franchini M, Mannucci PM. Past, present and future of hemophilia: a narrative review. Orphanet J Rare Dis 2012;7:24.

19. Dimichele D. Inhibitors: resolving diagnostic and therapeutic dilemmas. Haemophilia. 2002;8(3):280-287.

20. DiMichele D. Inhibitor development in haemophilia B: an orphan disease in need of attention. Br J Haematol. 2007;138(3):305-315.

21. Eckhardt CL, van Velzen AS, Peters M, et al; INSIGHT Study Group. Factor VIII gene (F8) mutation and risk of inhibitor development in nonsevere hemophilia A. Blood. 2013;122(11):1954-1962.

22. Meeks SL, Batsuli G. Hemophilia and inhibitors: current treatment options and potential new therapeutic approaches. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):657-662.

23. FDA Grants Roche Breakthrough Therapy Designation on Hemophilia Drug". BioPharm International. UBM. 19 April 2018. Retrieved 2018-04-20.

24. Shima, M; Hanabusa, H; Taki, M; Matsushita, T; Sato, T; Fukutake, K; Fukazawa, N; Yoneyama, K; Yoshida, H; Nogami, K (2016). "Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A". N Engl J Med. 374 (21): 2044–53. doi:10.1056/NEJMoa1511769. PMID 27223146.